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“银杏酮酯原料及制剂、人工麝香原料海可素Ⅰ、Ⅱ”的产学研二次开发

上海杏灵科技药业股份有限公司    中国科学院上海药物研究所、华东理工大学、上海中医药大学

上海杏灵科技药业股份有限公司(简称杏灵药业)是上药集团旗下的现代中药与天然药物制药企业,上海市高新技术企业。杏灵药业以专注的态度、专利的技术,打造企业核心产品:国家一类新药人工麝香原料药(海可素I、海可素II)、国家二类新药银杏酮酯(原料药)、斯泰隆银杏酮酯系列制剂等。杏灵药业始终以引领中国银杏叶制剂发展方向,为人类谋求健康生活,致力于打造中国银杏叶制剂第一品牌,成为中国银杏叶药品产业的领导者。身为高新技术企业,科技创新是杏灵药业永恒的基因,旨在聚集“核心”技术领域、提升“核心”产品价值。产学研互动发展是杏灵一贯坚持的科技创新重要手段。

一、产学研合作的主要做法

多年来,杏灵药业与上海中医药大学联合成立“创新中药研发联合实验室”,市教委也在杏灵设立了“上海市专业学位研究生实践基地”。此外,杏灵药业还联合基因芯片工程中心、华东理工大学、中国科学院上海药物研究所等开展产学研合作,先后申请了上海市科委、市经委、市发改委科研项目近十项,累计获得政府2600多万元科研经费支持。其中,“银杏酮脂及其制剂生产过程的质量变化及临床药代动力学研究” 2013年立项上海市科委产学研项目,总经费800万。而“人工麝香关键组分的手性合成及产业化研究”项目,总经费600万。

1、建立共赢机制,促进合作发展

杏灵药业和中科院上海药物研究所、华东理工大学、上海中医药大学等单位本着优势互补、平等互利和长期合作的原则,共同合力对银杏酮酯及其口服制剂、人工麝香进行科技提升,结合产品特点,针对“怎样造好药”和“怎样用好药”两个关键问题,开展品种科技提升,发展关键技术,强化品种优势。在项目实施过程中,通过签订项目合作协议书,明确各自所享有的利益和承担的责任;建立共赢机制,做到资源共享、责权清晰、目标明确;建立和完善项目管理制度,实施绩效管理,保证项目的达到预期目标。


杏灵药业与华东理工大学产学研项目组研讨会

2、整合资源,促进银杏酮酯产业健康持续发展

整合企业与研究所的资源优势,共建产学研一体的创新平台,提升企业的可持续发展力。

(1)重点开展银杏酮酯及其制剂生产过程的质量变化研究及药理研究,构建新的质量标准体系,提升产品质量。

提高银杏酮酯及其制剂的质量标准,在实现更大规模产业化的同时,进一步提升原料质量、制备工艺水平、过程控制、质量标准,稳步提高药品质量和市场竞争力。

系统考察原料及现有生产工艺各环节对银杏酮酯及其制剂质量的影响,掌握影响产品质量的关键原料因素和生产环节,考察最终制剂产品的质量稳定性及制剂产品间的等效性。

围绕改善供血,研究银杏酮酯及其制剂相关药理活性,为更好地认识银杏酮酯的药理作用特点和临床定位提供科学数据。

(2)人工麝香的二次开发推动绿色环保的可持续发展。

杏灵药业另一专属产品国家一类新药人工麝香原料药(海可素I、海可素II)属国内首创,是经国家批准的国家保密品种。杏灵药业联合华东理工大学针对海可素II原有生产工艺中的三废处理、节能、安全等方面,进行工艺创新研究,解决了原工艺中存在的不足,革除使用吡啶作为溶剂,消除反应副产物,优化产品纯化手段,提高产品的收率,有助于绿色发展。实现技术转移后的新工艺生产海可素II收率由现有生产工艺的不足30%提高至80%。


李川课题组现场实地走访杏灵药业银杏酮酯生产基地


科技质量部领导现场讲解银杏酮酯提取工艺技术

3、优势互补,共建人才培养体系

通过公司与中科院上海药物研究所、华东理工大学、上海中医药大学之间的紧密合作,发挥各自其不同领域科研上的优势,采取请进来,走出去的办法,培养出一批具有开阔知识面的、先进视角的专业人才。公司作为“上海市专业学位研究生实践基地”,在项目实施过程中基地研究生到药物所实习培训,熟习中药制剂检验仪器的使用及分析方法。同时培养学生在新产品开发;中药提取分离、纯化;中药新工艺、新技术、新设备应用以及在中药分析方法和应用方面等全方位的理论和实践技能。

二.产学研工作取得的主要成绩

1、银杏酮酯口服制剂的药代动力学研究国际领先

针对目前国内外尚未对银杏叶制剂开展系统深入的药代动力学研究。在前期动物药代动力学研究获得突破的基础上,本项将获得银杏酮酯口服制剂最全面深入的人体药代动力学数据,系统地揭示其活性成分的体内暴露特征、药代动力学特征、种属差异以及影响暴露的体内关键环节,使围绕银杏酮酯口服制剂的药代动力学研究工作,继续处于国际领先水平,扩大该银杏叶品种在国内外市场竞争中的技术优势。

2、银杏叶及其制剂物质谱分析技术国际领先,生产技术国际先进

在项目实施过程中,建立了能够一同检测70多种不同类成分的银杏叶及其制剂物质谱分析技术。该技术达到国际同类分析的领先水平。在此基础上,该先进分析技术将被进一步用于研究银杏酮酯生产过程对产品质量的影响,拓展了分析方法检测化合物的数量(分析方法可测成分从原来的73种扩大到136种银杏化合物,在银杏酮酯中测到了105个银杏化合物)。这将有助于银杏酮酯的生产过程和产品质量在技术上继续处于国际先进水平。

3、首次开展修改银杏酮酯制剂的药品说明书及标签

项目围绕银杏酮酯制剂,从“化学物质组成”、“药理毒理”、“药代动力学”、“适应症”、“不良反应及药物相互作用”等方面,修改银杏酮酯制剂的药品说明书及标签。这项工作在国内同类产品中首次开展,并将使其超越国外产品。该成果具有极高的学术和市场价值。

4、申请专利、发表论文、获经济效益

目前,“一种银杏叶原料及制剂中烷基酚类化合物的检测方法”的专利已通过受理。该分析方法能够有效提高对银杏叶原料及制剂加工半成品和成品的质控水平,对于保证临床用药安全具有积极的意义。“一种甾醇化合物的制备方法”专利已授权。该专利有望产业化,转化为更大的社会价值。

通过这一系列的项目,围绕银杏酮酯制剂临床应用的专项科研课题发表了学术论文多篇。国际相关学术刊物指出,杏灵的银杏酮酯(GBE50)在抗PAF(血小板活化因子)等6项药效指标上均领先于德国著名的Egb761;银杏酮酯(GBE50)对高血脂功能指纹图谱的研究结果,明确了银杏酮酯(GBE50)对高血脂、高胆固醇的显著治疗作用。

杏灵药业将多项产学研项目研究结论,应用到市场营销中, 使2014年的总利润超过6800万元,其中银杏酮酯系列销售收入1.065亿。

三、下一步深化产学研合作的打算

继续加强与药物所、华东理工大学、上海中医药大学紧密合作,共建共享学术资源平台;进一步建立药理、药学、临床等科研合作机制;形成合理的技术交流与资源贮备机制。

1、进一步开展药学、药理、药代研究,提升产品质量

(1)通过建立的全成分物质谱分析技术,系统考察原料及现有生产工艺各环节对银杏酮酯及其制剂质量的影响。

(2)重点围绕银杏黄酮醇和内酯两类药效活性成分,进一步开展银杏酮酯制剂的人体药代动力学研究,为临床合理用药提供科学数据。

(3)研究并预测联合用药时,银杏酮酯制剂的用药安全风险,开展银杏酮酯制剂与阿司匹林合用时的用药风险研究。

(4)重点从“化学物质组成”、“药理毒理”、“药代动力学”、“适应症”、“不良反应及药物相互作用”等方面,修改银杏酮酯制剂的药品说明书及标签,支持该中药品种临床合理用药。

2、完成海可素II的实用工艺研究及适合工业化生产的可能性探索

(1)形成明显的质量提升、工艺简便、环境友好、效益显著的工艺条件,达到可工业化工艺条件的经济效益和社会效益的双提升。

(2)撰写海可素II重大工艺变更的申报资料,并向上海市食品药品监督局提交申报资料。

(3)完成工业化生产可能性的工艺安全性评价。

(4)综合改善环保因素和友好的工艺条件,提升质量、经济效益和社会效益。

四、产学研发展愿景

1、整合资源持续发展

(1)实现资讯共享;共建共享学术资源平台;进一步建立药理、药学、临床等科研合作机制;形成合理的技术交流与资源贮备机制。

2、提升重点产品的科技含量

(1)完成银杏酮酯质量标准提升研究,使银杏酮酯制剂完全替代普通银杏叶制剂。

(2)减少海可素Ⅱ反应副产物,提高海可素Ⅱ的收率,实现海可素Ⅱ新工艺的技术转移,有助于绿色发展。

围绕“造好药、用好药”聚焦银杏酮酯原料及产品、人工麝香进行全面科技提升,打造企业核心能力。