猴头菌片二次开发及相关产品开发研究

上海雷允上药业有限公司    上海市农业科学研究院 上海中医药大学

上海雷允上药业有限公司(以下简称雷允上药业)是上药集团上海市药材有限公司下属中药制造企业,拥有完整的现代化生产基地,历年被认定为上海市文明单位,是上海市首批知识产权示范企业和上海市创新型企业。旗下“雷氏”品牌被认定为中国驰名商标和中华老字号。

雷允上药业旗下的上海市中药研究所是国家经贸委首批认定的国家级企业技术中心,先后开发了一类新药人工麝香及其原料;二类新药银杏酮酯颗粒等产品;三类新药癃开颗粒等几十种产品。上述产品的多项成果获得国家级、市级科技进步奖。近年来,公司实施“两个结合”、“两个服务”新战略,通过加快科研与市场营销的结合,在知识营销、学术推广等方面服务于市场。通过产学研合作加快科研与工业生产的结合,以技术进步促进企业的可持续发展。目前,研发重心主要集中在对现有产品的二次开发。

猴头菌片是雷允上药业上世纪70年代与上海市农业科学研究院合作开发上市的中成药。该药安全性高,疗效显著,是家喻户晓的胃病良药。但该产品因受历史技术条件和当时对中药质量控制的认知水平制约,质量标准设置不够完善,质控项目单一,缺乏系统性的评价体系;原猴头菌种尚无规范化培育和日常维护体系,难以确保菌种不发生变异、退化,导致来源于定点产地的原料菌丝体质量波动很大,严重影响了猴头菌片的临床疗效。

为了解决上述问题,自2018年以来,雷允上药业与高校、科研机构合作,对猴头菌种以生物活性和有效成分相结合的评价体系进行了平行筛选,从12个菌种中获得一株优良猴头菌片生产专用新菌种,并对新菌种建立了专门的日常维护体系,以确保菌丝体生产源头菌种质量的稳定性和可靠性。同时也对猴头菌片设置了多有效成分的质量评价体系,基本实现了猴头菌片质量和生产的技术升级。

在实施上述二次开发过程中,雷允上药业还对菌丝体与子实体的药效进行比较研究,不仅为企业拓展技术视野,也为猴头菇咀嚼片上市奠定基础。

雷允上药业深刻体会到,通过产学研合作来开展研发,能发挥各自特长,能高效、务实地取得研发成果。

一、产学研合作的主要做法

1、与上药集团合作共建中药研究所

雷允上药业积极加强与高校、科研院所合作,不断探索合作模式创新。与上药集团中央研究院合作共建的上海市中药研究所,围绕中药营销战略,遵循以药品机理临床研究相结合、以工艺质量研究为基础的研究路径,筛选具有临床疗效的独家中药潜力品种,开发培育大品种。

充分集聚、优化高校和科研院所的资源,以企业长远发展为目标,积极推动产、学、研各方的紧密合作,形成一个以企业为主体,以学、研为依托,以市场为导向的技术攻关实体,推动科技成果的转化。围绕企业重点项目开发,建立以提高经济效益为目标的产学研联盟,使之各自成为稳定的利益和命运共同体。通过产学研的合作,建立了由实验室研发到中试的产业化研究平台;通过企业的穿针引线,形成和完善产学研合作的运作模式,提高各项研发成果的产业化速度,突破企业发展的瓶颈。

2、借助外力提升原产品质量和开发新品

为了促进猴头菌片产品可持续发展,雷允上药业有限公司除发挥自身科研实力进行相关质量标准研究外,还联合有关高校、科研院所,对老产品的质量标准进行修订完善,达到改进和提高产品质量的目的。公司与上海市农业科学研究院食用菌研究所开展了全方位合作,筛选到猴头菌固体发酵优良菌株,通过统一菌种生产的菌丝体原料模式,促进了猴头菌片质量稳定和临床疗效;委托上海中医药大学开展了猴头菌丝体和子实体生物活性比较研究,拓展了企业技术视野,也为猴头菇咀嚼片上市奠定基础。

3、共同培养人才

为达到共同培养人才的目的,企业为高校学生提供实践平台,高校为企业培训技术人才。

二、产学研合作取得的主要成绩

1. 升级猴头菌片质量标准

猴头菌片由猴头菌株发酵成菌丝体,由菌丝体经提取后制成片剂,成品中除主要活性成分蛋白多糖外,还存在腺苷、麦角甾醇等指标性成分。这些指标成分从多个角度反映产品的质量,而原先的质量控制标准仅以“蛋白多糖”来进行品控,显然不够全面。为此,雷允上药业通过产学研合作,建立了猴头菌原料和制剂新的企业内控质量标准,除蛋白多糖含测项外,还建立了腺苷和麦角的检测标准与方法。其中,腺苷的检测方法获得了中国发明专利授权。

2、筛选出猴头菌的优良菌株

猴头菌片原料是采用固体发酵的猴头菌丝体,然而该原料菌丝体生产用的猴头菌种长年来缺乏定期和规范化维护,菌种退化变异明显,严重影响了菌丝体原料发酵质量和数量,使得成品质量下降,影响了该药的临床疗效。针对上述存在问题,2018年起企业与农科院再次牵手合作,对猴头菌种进行了系统筛选。本次筛选采取生物和化学指标相结合模式,既考察菌丝体的体外免疫活性状况,也兼顾菌丝体各类次生代谢物:蛋白多糖、腺苷和麦角甾醇含量水准。从现有的12种猴头菌种中,筛选到一个生物活性强、有效成分含量高的优良菌种,并通过南北方菌丝体原料生产基地中试,经三种有效成分检测,充分验证了新菌种的优异性,建立了原料的内控质量标准,填补了猴头菌片在原料质量控制方面的缺陷。可以预见,采用有质量维护的新菌种生产的菌丝体,不单提高猴头菌片原料质量,还对提高雷氏猴头菌片内在质量、确保其临床疗效具有重要意义。上海农科院、上海交大等单位申报的“天然活性多糖质效控制关键技术与产业化应用”项目获上海市科学技术进步一等奖,雷允上是该项目的参与单位。

3、获得了猴头菌子实体和菌丝体一手的药效信息

为了拓展产品系列,雷允上药业有限公司委托了上海中医药大学开展了猴头菌丝体和子实体生物活性的比较研究,获得了猴头菌子实体和菌丝体一手的药效信息,为开发猴头菇(子实体)产品提供了技术依据,拓展了猴头菌类产品开发范围,形成了由药品、保健品和普通食品所构成的猴头产品链。目前已完成开发的猴头菇咀嚼片拟通过普通食品形式申请新产品上市。

4、合作培养了人才

在猴头菌片产学研医合作过程中,上海雷允上药业有限公司、上海市农科院、上海中医药大学三家单位先后有多名职工和研究生参与研发工作,该项目的顺利实施提升了部分职工的工作业务能力,培养了多名研究生的实践经验,其中两名研究生在项目完成后作为业务骨干留在雷允上工作。

三、下一步深化产学研合作的打算

雷允上拥有包括猴头菌片在内的众多传统中药制剂,这些产品中不少品种疗效确切、安全性高,深受临床医生和患者喜爱。但随着社会发展和现代技术突飞猛进,传统中药急需改变简单传承发展模式,要向创新驱动的发展模式转变,而受制于历史年代对技术和临床认知的限制,雷允上不少产品均面临着临床定位、工艺改进、质量提高、剂型改善等一系列二次开发的艰巨任务。要实现上述目标,单靠雷允上自身技术力量是解决不了问题的。因此,雷允上药业拟借助国家政策和社会资源,充分利用上海地区人才集聚的技术优势,来提高自己产品的研发水平。计划与复旦大学、上海中医药大学、海军医科大学等高校的科研院所合作,进行临床前药学研究,同中山医院等上海诸多三甲医院进行产品适应症临床试验,同一些专业公司合作进行高水平的质量分析研究。

雷允上目前产学研合作主要以单项技术委托为主,模式比较单一,有待进一步拓展。初步设想通过资助或参与高校专业平台建设,充分利用平台的研发能力进行临床前药学与安全性评价研究,达到双赢的结果;依托上药集团研发管理部门,积极参与国家和上海市的科技项目申报,利用国拨资金完成相关产品二次开发研究;扩大雷允上公司专家顾问团队,针对二次开发进行设计、论证,提升决策能力。此外,拟将采取将合作产品产生的利润提成反馈给合作单位、建设专业联合实验室等模式作为可探索的模式。

专家点评

1970年代上市的猴头菌片中成药因受历史技术条件制约,质量标准设置不够完善,导致原料菌丝体质量波动大,影响临床疗效。雷允上药业充分集聚、优化高校和科研院所的资源,以企业长远发展为目标,积极推动产、学、研各方的紧密合作,形成一个以企业为主体,以学、研为依托,以市场为导向的技术攻关实体,推动科技成果的转化。

雷允上药业与上海农科院开展全方位合作,筛选到猴头菌优良菌株,促进了质量和临床疗效;委托上海中医药大学开展了猴头菌丝体和子实体生物活性比较研究,为猴头菇咀嚼片上市奠定基础;同时设置了多项有效成分的质量评价体系,基本实现了猴头菌片质量和生产的技术升级。

通过产学研的合作,雷允上药业建立了由实验室研发到中试的产业化研究平台,形成和完善了合作的运作模式,提高了研发成果的产业化速度,提升了部分职工的业务能力,也培养了多名研究生。通过本项目的合作,产学研各方建立起以提高经济效益为目标的产学研联盟,成为了稳定的命运共同体,从而帮助企业从多个方面突破发展的瓶颈。